Efectos de elementos del ciclo NO-ONOO

Síntomas y signos comunes que se presentan en síndromes multisistémicos

En el capítulo 3 de mi libro (21), miro 17 síntomas y signos diferentes que se pueden encontrar en muchos de los síndromes multisistémicos. Muchos de estos también se discuten en un documento reciente (23). La mayoría de éstos se encuentran con frecuencia en cuatro de los síndromes, aunque hay algunos que sólo se han estudiado en dos o tres de ellos. La mayoría de estos signos o síntomas sólo se presentan en algunos pacientes, como reflejo de la alta variabilidad de los síntomas y signos discutidos antes. Muchas personas han dicho reiteradamente que tales síntomas o signos no tienen explicación, pero eso ya no es cierto. En mi libro y en algunos casos, en un docuemento anterior (23), presento un número de mecanismos plausibles con los que tales signos y síntomas pueden estar siendo generados por los elementos del ciclo NO-ONOO. Éstos se presentan como mecanismos plausibles, no como mecanismos establecidos de tales síndromes. Muchos de éstos se listan a continuación:

Disfunción cognitiva
Los niveles excesivos de óxido nítrico en el cerebro; disfunción del metabolismo energético en el cerebro debido al peroxinitrito, óxido nítrico y superóxido.

Fatiga
Disfunción del metabolismo energético en el cerebro debido al peroxinitrito, óxido nítrico y superóxido.

Dolor excesivo crónico
Mecanismos de hyperalgesia debidos a los elementos del ciclo NO-ONOO

Ansiedad y ataques de pánico
Actividad excesiva del receptor NMDA en la amígdala cerebral

Anormalidades en imágenes cerebrales PET
La disfunción del metabolismo energético lleva a niveles bajos de transmición de fluorodeoxiglucosa en el cerebro; cambios en el flujo sanguíneo producidos por el óxido nítrico, el peroxinitrito e isoprostanes.

Disfunción inmunológica (células NK)
Producida por el daño de oxidación y en específico, por niveles altos de superóxido

Depresión
Niveles altos de óxido nítrico en el cerebro

Trastornos del sueño
Se producen por los niveles elevados de cytokinas inflamatorias, por el aumento del óxido nítrico y actividad de NF-kB

Intolerancia ortostática
Dos mecanismos posibles que incluyen el óxido nítrico: los efectos del óxido nítrico en la actividad del sistema nervioso autónomo y también la vasodilatación local mediada por el óxido nítrico.

Síndrome de colon irritable
Efectos del óxido nítrico y receptores vanilloides en la función del tracto gastrointestinal

Alergias alimentarias
La hiperpermeabilidad mediada por el peroxinitrito lleva al aumento de la abosorción de antígenos de la comida y de la respuesta inmune a éstos.

La evidencia para cada uno de estos mecanismos se presenta en mi libro (21).

De este listado, puede observarse que muchos de los signos y síntomas se generan por mecanismos conocidos de los elementos del ciclo NO-ONOO, aportando mecanismos plausibles para la generación de cada síntoma. Por tanto, tales síntomas y signos no deberían considerarse más como inexplicables. Voy a considerar cómo se miran como síntomas únicos de síndromes como SQM, SFC y FM en las páginas web dedicadas en lo individual a cada una de tales síndromes.

Tratamiento
El quinto principio del ciclo NO-ONOO es que el tratamiento debe enfocarse en regular el descenso del ciclo bioquímico NO-ONOO. En otras palabras, disminuir la causa del padecimiento. Debo aclarar que cuento con un doctorado (Ph.D), no un título médico (MD) y nada de lo que aquí estipulo debe tomarse como consejo médico.

Hay varios desafíos terapéuticos encaminados a disminuir el ciclo bioquímico NO-ONOO:
*El primero de estos es que necesitamos dejar de hacer cosas que aumentan esta bioquímica y hay varios estímulos del estrés que hacen elevar esta bioquímica y por lo tanto, es de obvia preocupación.

*El segundo es que la complejidad del ciclo NO-ONOO hace difícil disminuirlo haciendo que tengamos que usar múltiples agentes para ser efectivos en regular el descenso. No tenemos una "bala" mágica para tratar estos padecimientos y por tanto tenemos que apoyarnos en combinaciones complejas de agentes que producirán una mejora en la regulación descendente de los mecanismos del ciclo.

*El tercero es que el peroxinitrito, el elemento más central del ciclo NO-ONOO, es muy difícil de barrer en vivo y por lo tanto, no se espera efectividad en los intentos en los que sólo se elimina el peroxinitrito.

Vamos a considerar el primero de los retos. Los estímulos de estrés como la exposición química en la SQM, ejercicio excesivo del SFC y el estrés psicológico, especialemnte en el SEPT, deben ser eliminados para tener alguna expectativa de efectividad en el tratamiento. Se espera que cada uno de estos estímulos de estrés aumenten la actividad del ciclo NO-ONOO en cada una de las enfermedades particulares. Deben evitarse los alimentos que han provocado reacciones alérgicas, ya que las reacciones de los anticuerpos al antígeno aumenta la síntesis de óxido nítrico en los tejidos celulares. Las excitocinas pueden estimular la actividad receptora del NMDA y regular el aumento del ciclo bioquímico NO-ONOO; por lo tanto deben evitarse. Las excitoxinas incluyen el glutamato monosódico, el aspartame y posiblemente otros saborizantes como las proteinas vegetales hidrolizadas.

En el capítulo 15 de mi libro considero 30 agentes o clases de agentes que actualmente están disponibles que pueden regular el descenso del ciclo bioquímico NO-ONOO y se pueden pronosticar como agentes potencialmente útiles en el tratamiento. Voy a añadir un agente más que me sugirió el Dr. Jacob Teitelbaum.Cada uno de estos se enlistan a continuación:

Tocoferoles/tocotrienoles
Antioxidantes que rompen cadenas. El tocoferol-gamma puede tener un efecto especial en la eliminación de peroxinitrito y se reporta un papel importante en los tocotrienoles para protegerse de la excitoxicidad.

Ascorbato
Antioxidantes que rompe cadenas; también puede eliminar el peroxinitrito; ayuda a regenerar otros antioxidantes (Probado clínicamente:PC)

Coenzima Q10
Estimula la función mitocondrial, elimina el peroxinitrito y disminuye la actividad del NMDA (PC).

Selenio
Tiene propiedades antioxidantes, los compuestos de selenio son eliminadores del peroxinitrito.

Carotenoides
Elimina el peroxinitrito en las membranas celulares

Flavonoides
Grupo complejo de antoxidantes fenólicos con funciones múltiples y variables; antioxidantes que rompen cadenas, bajan la actividad NF-kB, eliminan el peroxinitrito, el superóxido, el óxido nítrico y permiten la regeneración de otros antioxidantes (PC).

TMG, colina, SAMe y otros
Compuestos con grupos metil unidos a nitrógenos o sulfatos cargados positivamente actúan en el alivio del estrés (PC).

Carnitina-acetil carnitina
Mejora el transporte de ácidos grasos a la mitocondria para el metabolismo energético y la regeneración de membranas internas de la mitocondria; otros? (PC).

Fosfolípidos
Puede permitir la regeneración de la membranas internas de la mitocondria; la colina fosfotidil puede actuar para reducir el estrés.

Hidroxocobalamina (B12)
Poderoso removedor de óxido nítrico; de efecto limitado si se ingiere oralmente; otras formas de B12 pueden obrar como precursores pero con menos eficiencia probable (PC).

Vitamina B6 / fosfato pirodoxal
Disminuye la excitoxicidad al mejorar el equilibrio entre el glutamato y GABA (Observaciones clínicas y anécdotas de pacientes: OC-A)

Riboflavina y fosfato-5
Pueden disminuir la actividad de la reductasa glutathione y entonces aumentar la reducción de glutathione oxidada.

Glutathione reducida y precursores
No es efectiva si se toma oralmente; sus precursores deben tomarse sólo en dosis limitadas. Es el antioxidante más importante sintetizado en el cuerpo, con muchas funciones.

Ácido a-lipoico
Ayuda a restaurar la glutatione reducida, la actividad antioxidante, la regeneración de antioxidantes, disminuye la actividad de NF-kB; la calidad de los suplementos parece ser un poco variable.

Mg2+
El magnesio reduce la actividad NMDA, mejora el metabolismo energético y compone algunas deficiencias (PC).

Zn2+, Mn 2+, Cu 2+
Precursores de dismutasas del superóxido, con actividad antioxidante, compone algunas deficiencias; las dosis deben ser modestas.

Riluzole
Disminuye el glutamato y la excitoxicidad

Taurina
Disminuye la excitoxicidad, la actividad NF-kB y la inducción de iNOS

Antagonistas del NMDA: gabapentina
Disminuye la actividad NMDA y la respuesta a exposición química en la sensibilidad química múltiple (PC)

Inosina
Aumenta los depósitos de ácido úrico que eliminan los productos derivados del peroxinitrito; también podría actuar como un recuperador de rapidez de los depósitos de ATP; el descenso de esta sustancia podría incluir un aumento de la actividad de las células del mástil (mastrocitos).

Omega de cadena larga
Disminuye la inducción de iNOS, baja la actividad de NF-kB, restaura deficiencias (PC).

Ácidos grasos 3
Agentes que diminuyen la actividad NF-kB

Curcumin
Similar a los flavonoides en sus acciones

Suplementos de algas
Ricos en antioxidantes

Tratamiento de oxígeno hiperbárico
Podría actuar vía el peróxido de hidrógeno para inducir la síntesis de la tetrahidrobiopterina y entonces diminuir el encadenamiento de las NOS.

Minociclina-tetraciclinas
Diminuye la inducción de iNOS y la actividad de NMDA

Creatina
Diminuye la excitoxicidad

Panax, ginseng?, guaifenesina?
Se espera que disminuyan la actividad de los vanilloides (OC-A)

Carnosina
Se ha reportado como depurador del peroxinitrito, es un antioxidante poco común.

TRH
Disminuye la actividad NMDA

D-ribosa
Aumenta la recuperación de los depósitos de ATP después de la disfunción en el metabolismo energético; puede auentnar la reducción de la glutathione oxidada.

Como se puede observar, hay muchos agentes diferentes que son candidatos promisorios para un tratmiento. La mayoría de ellos son sumplementos alimenticios. Hay alguna evidencia de la eficacia de agentes indiviudales basados en pruebas clínicas (PC), o de observaciones clínicas o evidencia anecdotaria (OC-A) pero en la mayoría de los casos, donde los agentes indiviudales parecen ser efectivos tienen poca inutilidad (¿?). El tratamiento a través de una combinación de agentes debe ser mucho más efectiva que los agentes individuales. Esta combinación ha mostrado ser efectiva desde la aproximación de cinco médicos diferentes para desarrollar sus protocolos de tratamiento. Tales combinaciones parecen ser los tratamientos más promisorios en la cura de estas enfermedades.

Componentes del ciclo NO-ONOO

Componentes del ciclo vicioso del NO/ONOO

Receptor vanilloide
Es un ion excitador. Canal expresado por hociceptores que contribuyen a la detección e integración de la produccion de dolor ocurrido por estímulos químicos y termales.
El vanilloide más común es el VR1 subtipo 1 "capsaicina" presente en el chile y pimiento.

Óxido nítrico (NO)*
"Uno de las principales especies reactivas al Nitrógeno (ERNs). Las ERNs pueden dañar y matar células por distintos mecanismos: inactivación de los distintos complejos de la cadena respiratoria, daño a proteínas y a lípidos, inhibición de síntesis proteica o de ADN, depleción de GSH o de ATP.
Es una molécula de señal ubicua, que funciona en la regulación de distintos procesos en los sistemas nervioso, cardiovascular e inmune. Está asociado a procesos inflamatorios neurotóxicos y de isquemia/reperfusión. SE ha propuesto que el NO actuaría induciendo la producción mitocondrial de peroxinitrito. ESte produciría a su vez l ainhibición del complejo I de la cadena respiratoria (NADH ubiquinona reductasa), lo cual tiene un efecto crítico sobre el suplemento de energía en varios tejidos y sobre la producción de EROs".


Peroxinitrito (ONOO-)*
"Es considerado como uno de los más potentes oxidantes biológicos. Se encuentra en equilibrio con una forma activada de estructura desconocida, que reacciona con metionina para dar metilsulfóxido o, en presencia de CO2, un derivado con actividad nitrante de compuestos aromáticos. La principal fuente de ERNs, en células de mamíferos, es la oxidación enzimática de L-arginina por la NO sintasa".

Peróxido
(O2-)

NOS
Enzima óxido nítrico sintetasa. Molécula mensajera. Radical libre en forma gaseosa.

iNOSSintasa inducido de óxido nítrico

nNOS
óxido nítrico sintetasa neuronal


NMDA
N-metil-D-ácido aspartato
"Los receptores tipo NMDA además de ser muy abundantes en el sistema nervioso, están impolicados en numerosas funciones, alguans de ellas tan importanes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados en mecanismos de mujerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia[...].

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es ésta quizá su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Otra característica especial del receptor NMDA es que para que el canal se abra se necesita, además del glutamato, la presencia de un coagonista (el aminoácido glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal, mientras que el zinc y un exceso de protones lo modulan negativamente. Sin embargo, lo más llamativo de este receptor es que comparte características funcionales de canales regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de su uso. Esta propuedad está relacionada con el bloqueo efectivo dle canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana está próximo al valor de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se despolariza, por estimulación repetitiva previa, por ejemplo [...].
Una gran parte de las acciones mediadas por los receptores NMDA se basa en la regulación del flujo de Ca2+ hacia el interior de la célula. La activación de los receptores NMDA permitiría un rápido influjo de Ca2+, con la consiguiente elevación intracelular de Ca+, lo cual dispararía una cascada de sistemas de segundos mensajeros que podrian producir acciones muy diversas". Leer texto completo aquí.

Estrés oxidativo*
"El estrés oxidativo es un estado de la célula en la cual se encuentra alterada la homeóstasis óxido-reducción intracelular, es decir el balance entre prooxidantes y antioxidantes. ESte desbalance se produce a causa de una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes, conduciendo al daño celular.

En analogía al término "estrés oxidativo", Hausladen y Stambler han denominado =estrés nitrosativo= a la excesiva o desregulada formación del radical óxido nítrico (NO) y especies reactivas al Nitrógeno (ERNs) derivadas del mismo".


*Fuente: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/Actualizaciones/estres%20oxidativo.htm

Dr. Fernando Padron y Dr. Basilio Ania

Dr. Fernando Padrón
Jefe de Equipo de Cirugía General del Servicio Nacional de Salud.
Especializado en Cirugía General y Digestiva en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo de Barcelona.
Ex-Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona.
Contacto:
Avda. Juan XXIII, bajo
35004, Las Palmas de Gran Canaria, España
Fax +34928290433
E-Mail : fpadron@lander.es



Basilio Anía
Especialista en Medicina Interna.
Consultor en Medicina Interna del Hospital Ntra. Sra. del Pino de Las Palmas.
Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública.
Jefe de Sección de Epidemiología de la Sanidad Nacional.
Research FeIIow en Epidemiología Clínica del Departamento de Investigación de la Clínica Mayo de
Rochester. Minnesota USA.



Autores del libro sobre Cecopexia, que reproduciremos completo en este blog.
A través de este libro informativo, van a demostrar que la cecopexia:

• cura el estreñimiento crónico idiopático,
• tiene una mortalidad nula y una morbilidad despreciable,
• ofrece una rentabilidad social y humana altísima,
• tiene un bajo coste económico,
• puede ser realizada por cualquier cirujano general.

___________

Advertencia legal:

Los autores citados tienen, en su plenitud, los derechos de propiedad intelectual sobre la presente obra, por lo que se prohíbe expresamente, sin el consentimiento previo de los mismos, cualquier modificación - parcial o total - del contenido de la misma, sólo permitiéndose su reproducción - y siempre sin fines lucrativos - con intención meramente divulgativa o científica, a través de internet, teniéndose que citar la autoría aquí expresada así como la forma de contactar con sus autores expresada en este manual.

Evidencias del ciclo NO-ONOO

(Traducción del texto de este sitio) Tercera parte

Aumento de los elementos del ciclo NO/ONOO en la fase crónica de los síndromes

La fase crónica de estos padecimientos multisistémicos, la única fase que puede ser estudiada en humanos, se estudia típicamente tras décadas después del inicio del síndrome. No obstante, los elementos del ciclo NO-ONOO se han estudiado, se han reportado en altos niveles.

Claramente, uno necesita explicar cómo éstos pueden presentarse elevados años después del inicio de la enfermedad, y el mecanismo del ciclo NO-ONOO aporta tal explicación. Entre los elementos del ciclo que se han estudiado se encuentra el estrés oxidativo, la síntesis de óxido nítrico, los altos niveles de cytokina inflamatoria, la disminución del metabolismo de energía mitocondrial, de la actividad vanilloide y el NMDA.

El peroxinitrito por sí mismo no ha sido estudiado pero su incremento puede ser inferido por la elevación de la síntesis del óxido nítrico y por estrés oxidativo. Algunos de estos elementos sólo han sido estudiados en algunos síndromes multisistémicos. Por ejemplo, la actividad vallinoide sólo ha se ha estudiado, según sé, en fibromialgia y sensibilidad química múltiple, siendo aparentemente elevada en ambas. Las cytokinas inflamatorias sólo se han estudiado en el SFC, FM y el síndrome post traumático pero no en SQM; no obstante, se reporta que la exposición química puede aumentar los niveles de cytokinas.

En general, donde se disponen de datos, los elementos del ciclo NO-ONOO aparecen ser elevados en la fase crónica de los síndromes multisistémicos (15, 21-28).

Tres tipos genéricos de evidencia sobre la existencia del ciclo NO-ONOO

Hay tres tipos genéricos de evidencia -que es evidencia no vinculada con alguno de los síndromes específicos- que sostienen la existencia del ciclo NO-ONOO (revisado en mi libro). La primera</span> es una serie de estudios que muestran tratamiento con dos medicamentos que se conocen porque al aumentar los niveles de óxido nítrico, se puede producir un aumento en la síntesis de óxido nítrico. Estas dos sustancias, la nitroglicerina y el nitroprusside son ambas conocidas por su efecto de rompimiento químico y uno de las sustancias que baja es el óxido nítrico. Son sustancias que según se reporta, conducen al aumento de síntesis de óxido nítrico en el cuerpo debido a la acción de los tres tipos de óxido nítrico sintasas. Esto aporta evidencia sobre un ciclo vicioso que deriva en aumento de síntesis de óxido nítrico a partir de las tres sintasas, pero no aporta evidencia para alguno de los demás elementos del ciclo NO/ONOO.

Un segundo tipo genérico de evidencia viene por los estudios de la hyperalgesia, el proceso que produce una excesiva percepción de dolor. Se ha mostrado que todos los elementos del ciclo NO-ONOO se involucran en la generación del dolor excesivo (hiperalgesia). Una de las consecuencias de estos mecanismos es que aporta una explicación simple al dolor excesivo en estos padecimientos multisistémicos. La elevación del ciclo NO-ONOO produce dolor crónico a través de los mismos mecanismos previamente documentados en la hiperalgesia.

Un tercer tipo genérico de evidencia para el ciclo revisado en mi libro se encuentra en que el estímulo del NMDA conlleva al aumento de actividad para todos los elementos esenciales del ciclo NO-ONOO. Se conoce que el estímulo del NMDA permite el fluido de iones de calcio (Ca2+) al citoplasma celular, dejando en su lugar la estimulacion de dos óxido nítrico sintasas que son dependientes del calcio: nNOS Y eNOS. Estos dos elementos del ciclo son elevados al inicio (calcio intracelular y óxido nítrico) pero esto lleva también al incremento de otros elementos del ciclo. Todos los componentes principales del ciclo NO-ONOO se reportan altos una vez que ocurre el estímulo del NMDA. Esto aporta evidencia que el ciclo NO-ONOO o algo muy similar a éste puede actuar en las células vivas en respuesta al estímulo del NMDA.

Principios de propuesta NO-ONOO

(Traducción del texto de este sitio) Segunda parte

Ahora vamos a llamar este ciclo el ciclo NO-ONOO, basado en las estructuras del óxido nítrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-), que se pronuncia "no, oh no!".

Una de las facetas del ciclo NO-ONOO que no se obvia en el diagrama anterior es que la disfunción mitocondrial (metabolismo energético) es una parte integral del ciclo. Es bien conocido que el peroxinitrito ataca un número de componentes de la mitocondria, inhibiendo su habilidad para generar energía en forma de ATP (21, 23, 25). Muchos de estos componentes son ciertas proteínas conocidas como proteínas ferro-azufrosas y tienen roles claves en la generación de energía en la mitocondria que se desactivan con el peroxinitrito. El óxido nítrico y el superóxido también pueden inhibir energía metabólica en la mitocondria (21, 25). El metabolismo energético disminuído tienen roles importantes en el ciclo NO-ONOO, implicando el aumento de la actividad NMDA y el aumento de niveles de calcio intracelular (Ca2+). El metabolismo energético disminuído también puede llevar a la diminución de la habilidad de las células involucradas para recuperarse del impacto de otros elementos del ciclo.

Hay 22 mecanismos diferentes representados en las flechas del ciclo NO/ONOO, de los cuales 19 son bien aceptados por la bioquímica (21). Los otros tres tienen una menor documentación, pero han sido reportados en estudios aparentemente confiables. En general, hay evidencia extensa que fundamenta los mecanismos individuales del ciclo NO/ONOO y lo que se requiere cuestionar es la relevancia fisiológica de estos padecimientos multisistémicos.

Cinco principios
Hay cinco principios que sostienen el ciclo NO/ONOO como modelo explicativo de tales padecimientos (21), los primeros dos ya discutidos previamente:

1. Los estímulos de estrés de corto plazo inician los casos de síndromes multisistémicas al aumentar la síntesis del óxido nítrico y los consecuentes niveles de óxido nítrico y su producto oxidante el peroxinitrito.

2. La iniciación se convierte en una enfermedad crónica a través de la acción de mecanismos de ciclos viciosos, en los que se eleva de manera crónica el óxido nítrico, el peroxinitrito y otros elementos del ciclo que se producen y mantienen.

3. Síntomas y signos de estos padecimientos se generan por los niveles elevados de óxido nítrico y/o otras consecuencias importantes del mecanism propuesto. Por ejemplo, niveles altos de peroxinitirato, cytokinas inflamatorias, estrés oxidativo y actividad receptora vanilloide o NMDA.

4. Debido a que los compuestos implicados (óxido nítrico, superóxido y peroxinitrito) tienen difusión de distancia limitada en los tejidos biológicos y por cuanto los mecanismos involucrados en el ciclo actúan en el nivel individual, los mecanismos fundamentales son locales.

5. El tratamiento debe enfocarse en regular la disminución de la bioquímica del ciclo NO-ONOO. Discutiré ejemplos del principio tres después en este sitio web, así como en las páginas específicas dedicadas a tres de los enfermedades crónicas: sensibilidad química múltiple, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.

El cuarto principio es muy importante. Debido a que los compuestos que toman parte en el ciclo (óxido nítirico, peroxinitrito y superóxido) teinen una vida relativamente corta en los tejidos biológicos y debido que los mecanismos del ciclo obran en el nivel celular, los mecanismos básicos del ciclo son locales. En consecuencia, el ciclo afecta de manera severa algunos tejidos y otros no. Así, debido a que los tejidos afectados por el ciclo pueden variar de un paciente a otro, se explica con facilidad porqué los síntomas y signos de la infermedad varían tanto de paciente a paciente. Tal variabilidad de síntomas y signos ha sido una de las grandes encrucijadas de estas enfermedades multisistémicas y se resuelve fácilmente por el mecanismo del ciclo NO/ONOO. No digo que no haya cambios sistémicos en estas enfermedaes sino que los principales cambios son locales.

El quinto principio es el más importante para quienes padecen estas enfermedades y para los médicos o personal de salud dedicado a promover cuidados de salud y que busquen tratarlo con efectividad. Necesitamos disminuir la bioquímica del ciclo NO/ONOO para un tratamiento efectivo; tratar los síntomas no será nunca un tratamiento efectivo porque no responde a la causa básica de la enfermedad. Más adelante presento que tenemos cinco protocolos de tratamiento, en los que cada uno se usan agentes múltiples que regulan la disminución del ciclo bioquímico del NO/ONOO.

Diagrama del ciclo NO-ONOO

Diagrama del ciclo vicioso NO/ONOO. Cada flecha representa uno o más mecanismos por los que cada variable en el pié de la flecha puede estimular el nivel de la variable de la cabeza de la flecha. Puede verse que estas flechas forman una serie de rizos que potencian la continuidad en el estímulo de unos a otros componentes. Un ejemplo de esto podría ser que el óxido nítrico puede aumentar el peroxinitirito que puede estimular el estrés oxidativo que puede estimular NF-kB que a su vez puede aumentar la producción de iNOS que puede, en consecuencia aumentar el óxido nítrico. Este rizo por sí mismo constituye un ciclo vicioso y hay varios otros diagramados en la figura que pueden hacer colectivamente un ciclo vicioso mucho mayor. El desafío, de acuerdo con esta perspectiva, en estos síndromes es el de disminuir todo el patrón completo de incrementos para hacerlo volver al rango de normalidad. Notará que el ciclo no sólo incluye el compuesto de óxido nítrico, superóxido y peroxinitrito sino también una serie de otros elementos que incluyen el factor de transcripción NF-kB, estrés oxidativo, cinco cytokinas inflamatorias (en el cuadro superior derecho), las tres diferentes formas de óxido nítrico sintasa (iNOS, nNOS y eNOS), y dos receptores neurológicos importantes: el receptor vanilloide y el receptor NMDA.

Introducción a ciclo NO-ONOO

(Traducción del texto de este sitio)

Propuesta de un mecanismo causal común (etiología)para el Síndrome de Fatiga Crónica, Sensibilidad química múltiple, fibromialgia y Desorden de estrés postraumático.
Martin L. Pall. Profesor de Bioquímica y Ciencias Médicas Básicas.

Estos cuatro grupo de síndromes, Síndrome de Fatiga Crónica (SFC), Sensiblidad química múltiple (SQM), Fibromialgia (FM) y desorden de estrés postraumético (DSPT) ocurren al mismo tiempo con frecuencia (son comórbidos) y comparten muchos síntomas en común (1-15). El síndrome de la Guerra del Golfo es una combinación de los cuatro(16-20). Estos cuatro grupo también comparten un patrón en el inicio de los casos (15, 21): con frecuencia cada una se inicia por un estímulo de estrés de corto plazo seguido de una enfermedd crónica que típicamente dura por años o hasta toda la vida. Varias de estas similitudes y traslapes entre las cuatro han llevado a muchos científicos a sugerir que comparten una etiología común (causa); no obstante, los científicos no han precisado cuál podría ser la causa. Llamaré a estos cuatro grupo de padecimientos "padecimientos mulitsistémicos", siguiendo el camino de algunos otros y para desafiar aquí la proclama de que son inexplicables junto con sus síntomas. Ciertamente mi objetivo de este sitio es proveer una explicación detallada para todos los mecanismos y aportar una propuesta de mecanismo para muchos de los síntomas y signos compartidos. La terapéutica debía estar basada en regular el descenso del mecanismo general. En los sitios vinculados a ésta discutiré algunos aspectos específicos para cada una de estos síndromes y cómo cada uno de éstos aspectos son generados por el mismo mecanismo básico.

Este sitio web describe el entendimiento de tales síndromes que se documentan con mayor detalle en mi próximo libro (21).

Estímulos de estrés de corto plazo y el ciclo que inician

Los estímulos de estrés que se implican en el inicio de estos padecimientos (21) se resumen en el siguiente cuadro:

Síndrome de fatiga crónica:Infecciones virales, infecciones bacteriológicas, trauma físico, severo estrés psicológico, exposición al monóxido de carbono, exposición a pesticidas organofosfóricos, exposición a la ciguatoxina, infección de toxoplasmosis (protozoo).

Sensibilidad química múltiple:Exposición a solventes orgánicos volátiles, exposición a pesticidas organofosfóricos o "carbamate", exposición a pesticidas organoclorados, exposición a pesticidas piretroidales.

Fibromialgia: Trauma físico (particularmente de cabeza o cuello), infecciones virales, infecciones bacterianas, enfermedades autoinmunes (fibromialgia secundaria), estrés psicológico severo.

Desorden de estrés post-traumático: Estrés psicológico severo, trauma físico (cabeza).

Los estímulos de estrés comúnmente involucrados en la iniciación de cada tipo de padecimientos están marcados en negritas.

Todos estos 12 estímulos de estrés pueden actuar para incrementar los niveles en el cuerpo del compuesto de óxido nítrico (15, 21-27). Se ha mostrado que ocho de éstos aumentan el óxido nítrico en modelos de animales y humanos. Los otro cuatro, ciguatoxina, estrés psicologico severo, pesticidas organoclorados y de piretroides, todos han mostrado iniciar una respuesta que lleva a un aumento de la actividad del receptor NMDA, y es conocido que el aumento de éste produce niveles altos de óxido nítrico y su producto oxidante, el peroxinitrito. Por tanto, los 12 pueden producir una respuesta bioquímica común y el consecuente incremento de óxido nítrico puede explicar los roles comunes de estos estímulos de estres en el inicio de casos de estas enfermedades crónicas.¿Cómo un aumento de óxido nítrico de corto plazo puede producir una enfermedad crónica que típicamente dura por años o con frecuencia toda la vida?. Se puede argumentar que esto podría actuar mediante su producto oxidante, el peroxinitrito, para iniciar un mecanismo de ciclo vicioso como responsable de la enfermedad crónica. En otras palabras, tenemos una causa inicial (uno o más estímulos de estrés) y luego una causa de enfermedad crónica (ciclo vicioso). El ciclo que se propone como responsable se diagrama en la Figura "Ciclo Vicioso NO/ONOO" (15, 21-28)