Protocolos de tratamiento

Continuación de traducción de escrito del Dr. Pall.
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Cinco médicos han desarrollado protocolos de tratamientos complejos para estos síndromes multisistémicos. Tres de éstos se han concentrado en el tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC)o síndromes muy relacionados con la fatiga, uno tanto en SFC como FM y otro en pacientes de sensibilidad química múltiple.Cada uno de los protocolos usan de 14 a 18 agentes diferentes o tipos de agentes de los que se pronostica regulen la disminución de la bioquímica del ciclo NO-ONOO. Mientras dos de esos protocolos (Teitelbaum y Cheney) incluyen un número significativo de agentes que no se relacionan con obviedad con el ciclo NO-ONOO, cada uno contiene agentes que regulan el ciclo. Los protocolos de tratamiento se enlistan a continuación:

I
El Dr. Paul Cheney ha desarrollado su protocolo de tratamiento basado en observaciones clínicas y lo ha probado en las últimas dos décadas en el tratamiento de pacientes con SFC. Aconseja evitar las cosas que aceleran el mecanismo del ciclo NO-ONOO, algunas que ya he discutido anteriormente. De manera específica, sugiere atenuar los problemas del tracto gastrointestinal mediante estrategias como una dieta baja en alimentos alergénicos, minimizar la exposición a químicos ambientales, minimizar los padecimientos inflamatorios, como los relacionados con la dentadura. Los agentes que enlisto a continuación en algunos casos, están comentados en la forma en que actúen. Tales comentarios son míos, no de Cheney:

*Inyecciones de altas dosis de hydroxocobalamina (B12). Aniquilador potente de óxido nítrico.
*Proteína de trigo. Precursor del glutationato.
*Guaifenesina. Antagonista vanilloide(?)
*Bloqueadores NMDA
*Magnesio. Baja la actividad NMDA
*Taurina. Antioxidante y actúa disminuyendo la excitoxicidad incluyendo la actividad del NMDA
*Antagonistas GABA. Actúa como un neurotrasmisor que inhibe y por tanto disminuye la actividad NMDA. Incluye la droga neurontina (gabapentina).
*Bloqueadores de histamina. Las células MAST que liberan histamina se activan tanto por óxido nítrico como por la estimulación de los vanilloides y pueden por tanto, ser parte del mecanismo del ciclo.
*Betaina hipoclorada (HCl). Disminuye el estrés, la forma hidroclorada debe usarse sólo en casos donde hay acidez estomacal muy débil. La betaina (trimetilglicina) se enlista de manera separada en la descripción del protocolo.

Antioxidantes enlistados:

*Flavonoides que incluyen los bioflavonoides, extractos de hojas de olivo, botánicos orgánicos, extracto de HAWTHORN
*Vitamina E (formas sin listar).
*Coenzima Q10. Actúa tanto como antioxidante y estimula la función mitocondrial
*Ácido a-lipoico
*Selenium
*Omega*3 y ácidos grasos 6
*Melatonina. Como antioxidante que puede actuar en el cerebro
*Fosfato piridoxal. Mejora el márgen de glutamato/GABA
*Ácido fólico. Disminuye el acomplamiento de las sintasas del ácido nítrico

El Dr.Cheney prescribe a sus pacientes un total de 18 agentes distintos o clases de agentes, cada uno de los cuales pueden regular el decremento de los aspectos del ciclo NO-ONOO. Debo afirmar que esto no es coincidencia pues apoya la presencia del mecanismo del ciclo NO-ONOO.

II
El Dr. Jacob Teitelbaum ha publicado datos (basados en una prueba con muestra piloto con placebo)que soporta con eficacia una versión de este protocolo (29, 30), algo que ninguno de los otros médicos han hecho. Parece ser efectivo tanto en los pacientes de SFC como en los de FM. Voy a describir una versión reciente de este complejo protocolo, enfocándome en lo que sería su parte central, las partes referidas como "tratamientos nutricionales" y "tratamientos de energía mitocondrial". El último agente en la lista, la Ribosa-D, se añadió recientemente al protocolo (comunicación personal).

*Energético diario de Complejo B. Las vitaminas B, incluyendo altas dosis de B6, riboflavina, tiamina, niacina y también ácido fólico. Éstas caen en las cuatro categorías que he enlistado antes en el capítulo.
*Betaína hipoclorada. Disminuye los reductores[1] por el estrés, la forma hipoclorada sólo debe ser tomada por aquellos que tengan deficiencia en la acidez estomacal.
*Magnesio en la forma de glicinato de magnesio y malato de magnesio. Disminuye la actividad NMDA, regularmente se usan inyecciones.
*Ácido a-lipoico. Importante antioxidante que ayuda a regenerar el glutationato reducido.
*Inyecciones intramusculares de Vitamina B12 de 3 mg (no especifica si es en la forma de hidroxocobalamina). Actúa como un potente eliminador de óxido nítrico.
*Aceite de pescado eskimo. Excelente fuente de ácidos grasos de cadena larga omega-3. Disminuye la inducción de iNOS y es antinflamatorio.
*Vitamina C.
*Extracto de semilla de uva (flavonoide).
*Vitamina E natural. No especifica si incluye g-tocoferol o tocotrienoles.
*Fórmula proteica del médico que se usa como precurosr del glutationato.
*Zinc. Tiene propiedades antioxidantes y es un precursor del superóxido dismiutasa de cobre-zinc
*Acetyl-L-carnitina. Importante para restaurar la función mitocondrial.
*Coenzima Q10. Tiene propiedades antioxidantes así como también estimula la función mitocondrial.
*Ribosa-D. Actua para aumentar el rango de ATP y la regeneración del glutatianato reducido.
*Si usted considera que las vitaminas B orales caen en las cuatro categorías enlistadas anteriormente en este capítulo, Teitelbaum usa un total de 18 agentes o clases de agentes del que se pronostica disminuyan la regulación del ciclo NO-ONOO en la parte central de su protocolo de tratamiento.

III
El Dr. Garth Nicolson inició su carrera científica desarrollando el famoso Singer/Nicolson, un modelo de mosaicos en los fluidos de las membranas biológicas, modelo que se describe básicamente en todos los libros de texto estándar de bioquímica. Él y sus colegas han publicado en temas abiertos, sobre una mezcla compleja de complementos para la función del metabolismo energético. Las pruebas han sido en un grupo de pacientes mayores con CFS. No obstante, Nicolson y colaboradores reportan estadísticamente una mejora significativa en la fatiga y en muchos otros cambios que se encuentran con frecuencia en los pacientes de tales síndromes multisistémicos (afectivos, de sentido, sensoriales y cognitivo). Se pronostica que muchos de los componentes del factor NT disminuyen la bioquímica del ciclo NO-ONOO. Desafortunadamente, no hay una descripción detallada de las concentraciones de los componentes del factor NT. La mezcla contiene los siguientes componentes de los que se pronostica una disminución en la bioquímica del ciclo NO-ONOO:
*Fosfatidil colina polinsaturada. Se pronostica que disminuye el estrés reductivo [1].
*Otros lípidos fosatidil polinsaturados. Este y la colina fosfatidil se esperan que ayuden a restaurar la membrana interna mitocondrial dañada por la oxidación.
*Magnesio. Disminuye la actividad NMDA, y puede ayudar al metabolismo energético.
*Taurina. Actividad antioxidante. Disminuye la excitoxicidad incluyendo la actividad NMDA.
*Extracto artichoke. Fuente de flavonoides (?).
*Spirulina. Alga azul y verde es una fuente concentrada de antioxidantes incluyendo la vitamina E natural. No nos dice si esto incluye g-tocoeroles o tocotrienoles.
*Ascorbato de calcio. Vitamina C.
*Ácido a-lipoico. Importante antioxidante, clave en el rol de la regeneración del glutationato reducido, pero también tiene importancia en el metabolismo energético.
*Vitamina B6. Equilibra el glutamato y los niveles de GABA, diminuye la excitoxicidad.
*Niacina. Tiene un rol en el metabolismo energético.
*Riboflavina. Importante en la reducción del glutationato oxidado para regresar al glutationato reducido. También tiene un rol importante en la función mitocondrial.
*Tiamina. Importancia en el metabolismo energético.
*Vitamina B12. Como aniquilador de óxido nítrico?
*Ácido fólico. Disminuye el desacoplamiento de la sintasa en el óxido nítrico.
*La forma en que he categorizado lo anterior en este sitio y en el capítulo 15 de mi libro, esto agentes caen en 15 clases diferentes de agentes que se esperan disminuyan la bioquímica del ciclo NO-ONOO.

IV
El Dr. Neboysa (Nash) Petrovic es un médico sudafricano quien, creo yo, tiene también una clínica en Inglaterra. Su protocolo de tratamiento del SFC (34) se describe a c ontinuación (no estoy seguro qué tan vigente sea):
*Valina e isoleucina. Aminoácidos de cadenas marcadas que se saben están involucrados en el metabolismo energético de la mitocondria, y puede esperarse, por tanto, que estimule el metabolismo energético; en niveles más modestos puede también diminuir la excitoxicidad.
*Pirodixina (B6). Mejora el balance entre el glutamato y el GABA, disminuye la excitoxicidad.
*Vitamina B12 en forma de cianocobalamina. La cianocobalamina se convierte en hidroxocobalamina en el cuerpo humano pero ésta última forma será más activa como eliminador de óxido nítrico por cuanto no requiere tal conversión.
*Riboflavina. Ayuda a reducir el glutationato oxidado para regresarlo al glutationato reducido.
*Carotenoides (alfa-caroteno, bixin, zeaxanteno y luteina). Lípidos que solubilizan los aniquiladores del peroxinitrito.
*Flavonoides (flavones, RUTIN, HESPERETIN y otros).
*Ácido ascórbico (Vitamina C).
*Tocotrienoles. Formas de vitamina E de las que se reportan tener un rol especial en la disminución de los efectos de la excitotoxicidad.
*Tiamina (aneurina). Vitamina B envuelta en el metabolismo energético.
*Magnesio
*Zinc
*Betaina hidroclorada (HCl). Disminuye el estrés reductivo, la forma hidroclorada no debe usarse sólo en quienes tengan deficiencias en la acidez estomacal.
*Ácidos grasos esenciales incluyendo los ácidos grasos de cadenas larga omega 3.
*Fosfotiadil serina. Se reporta que disminuyan la inducción del iNOS (35,36).
*De acuerdo a la forma en que elisto estos agentes, su protocolo contiene 14 agentes o clases de agentes de los que se pronostica diminuyan la regulación del ciclo bioquímico del NO-ONOO.

V
Mi propio esfuerzo por desarrollar un protocolo de tratamiento:
Mi esfuerzo de aplicar el mecanismo del ciclo NO-ONOO al tratamiento de estos síndromes multisistémicos fue en cooperación con la Dr. Grace Ziem en Maryland. La historia de esta colaboración y nuestros respectivos roles se describen en mi libro. El protocolo fue desarrollado para intentar tener un tratamiento adecuado para la sensibilidad química del Dr.Ziem, pacientes con daños químicos, o pacientes que no se consideren con Síndrome de Sensibilidad Química Múltiple. Sus puntos de vista se describen en mi libro (21) y en su página web (37).

El protocolo que se describe a continuación sólo es efectivo, según la Dr. Ziem cuando sus pacientes minimizan la exposición química, consistente con la perspectiva de que se necesitan evitar los estresores que aumentan el mecanismo del NO-ONOO. El protocoloq ue se describe en mi libro contiene los siguientes agentes:
*Inhalación de glutationato reducido nebulizado
*Inhalación de hydroxocobalamina nebulizada (algunos lo usan sublingual).
*Mezcla de tocoferoles naturales que incluyen el tocoferol-g.
*Vitamina C bufferizada.
*Magnesio en la forma de malato.
*Cuatro fuentes distintas de flavonoides: extracto de ginkgo bilboa, extracto de arándano, SILYBARIN y extracto de mora negra.
*Selenio en su forma extraída de levaduras.
*Coenzima Q10.
*Ácido fólico.
*Carotenoides que incluyen el licopeno, la luteína y el betacaroteno.
*Ácido a-lipoico.
*Zinc (dosis moderadas), manganeso (dosis bajas) y cobre (dosis bajas).
*Vitamina B6 en su forma de fosfato pirodoxal.
*Riboflavina Fosfato 5´(FMN).
*Betaina (trimetilglicina).

Se aconseja a los pacientes que tengan control de su ambiente para reducir lo más posible su exposición a solventes orgánicos volátiles, pesticidas y otros químicos irritantes. La Dr. Ziem encuentra que sus pacientes más dañados químicamente necesitan iniciar con una dosis mucho más bajas del glutationato y del ácido lipoico-a, y aumentar la dosis en cuanto se observe mejora. Los agentes terapéuticos se realizaron por la Famracia Key en Kent, Washington. Se le llama "protocolo de sensitización neural". La farmacia Key tiene un sitio web que muestra su correo electrónico y número telefónico para obtener mayor información posterior.
La Dr. Ziem reporta cuatro observaciones diferentes sobre sus pacientes (21):
1. La Mayoría de sus pacientes que sufren de vìas respiratorias reactivas fueron colocadas en este protocolo durante la primera mitad del 2004 y casi todas de ellas estuvieron ahí en la primavera del 2005. Los pacientes regresaban para reportarle mejoras consistentes en sus síntomas, incluyendo los síntomas respiratorios, fatiga, función cognitiva y en ocasiones migraña. La mejora fue mejor y por encima de aquellos que la vieron en sus previas aproximaciones al protocolo.
2. Históricamente, la Dra. Ziem ha tenido muchas llamadas de emergencia cada verano de pacientes que ha enfermado por estar cerca de pesticidas en aerosol. En el verano del 2004 ella no recibió más llamadas de sus pacientes bajo este protocolo. En el verano del 2005 recibió sólo una llamada de alguien bajo el protocolo que estuvo expuesto d emanera directa al aerosol pesticida.
3. Dos de sus pacientes reportan estar completamente asintomáticos, algo que no había visto antes. No obstante, éstos todavía controlan su ambiente para minimizar su exposición y siguen bajo el protocolo.
4. Los pacientes parecen mejorar a tan alta tasa que muchos no vienen más a verla con regularidad. Ella ahora tiene la capacidad para tomar nuevos pacientes de 10 a 15 veces más que las tasas anteriores. Con tal de asegurar el progreso de los pacientes que no vienen más, el Sr. Jim Seymour ha contactado 30 pacientes y todos ellos reportan una mejora sustancial de sus síntomas. No obstante, la mayoría de ellos no están en el protocolo completo, reportando que no tienen la capacidad de llevarlo a cabo. La suposición subjetiva de Seymour es que aquellso que tienen el protocolo completo han visto mucho más mejora que los que lo llevan sólo en parte.

A inicios del 2006 se han añadido dos agentes más en la parte oral del protocolo: acetil-l-carnitina y taurina. Estamos considerando añadir uno de los dos extractos que contienen flavonoides que eliminan el superóxido. El protocolo actual contiene 17 agentes o clases diferentes de agentes que se pronostica disminuyen la bioquímica del ciclo NO-ONOO.

La Dra. Ziem dice en una comunicación personal (21): "considero que el protocolo es el avance médico más significativo sobre el daño químico, pero no es un sustituto para los controles ambientales. Éste permite gradualmente a los pacientes estar en un ambiente social con menos síntomas y disminuir la exacerbación severa".

He hablado con otros médicos que han usado el protocolo con una respuesta aparentemente favorable en sus pacientes de SFC y FM. Puede ser efectiva por tanto, en la variedad de los síndromes que incluyen el ciclo NO-ONOO.


[1] Nota de traducción. Reductores aquí se refiere a la reducción como proceso opuesto a la oxidación.

Efectos de elementos del ciclo NO-ONOO

Síntomas y signos comunes que se presentan en síndromes multisistémicos

En el capítulo 3 de mi libro (21), miro 17 síntomas y signos diferentes que se pueden encontrar en muchos de los síndromes multisistémicos. Muchos de estos también se discuten en un documento reciente (23). La mayoría de éstos se encuentran con frecuencia en cuatro de los síndromes, aunque hay algunos que sólo se han estudiado en dos o tres de ellos. La mayoría de estos signos o síntomas sólo se presentan en algunos pacientes, como reflejo de la alta variabilidad de los síntomas y signos discutidos antes. Muchas personas han dicho reiteradamente que tales síntomas o signos no tienen explicación, pero eso ya no es cierto. En mi libro y en algunos casos, en un docuemento anterior (23), presento un número de mecanismos plausibles con los que tales signos y síntomas pueden estar siendo generados por los elementos del ciclo NO-ONOO. Éstos se presentan como mecanismos plausibles, no como mecanismos establecidos de tales síndromes. Muchos de éstos se listan a continuación:

Disfunción cognitiva
Los niveles excesivos de óxido nítrico en el cerebro; disfunción del metabolismo energético en el cerebro debido al peroxinitrito, óxido nítrico y superóxido.

Fatiga
Disfunción del metabolismo energético en el cerebro debido al peroxinitrito, óxido nítrico y superóxido.

Dolor excesivo crónico
Mecanismos de hyperalgesia debidos a los elementos del ciclo NO-ONOO

Ansiedad y ataques de pánico
Actividad excesiva del receptor NMDA en la amígdala cerebral

Anormalidades en imágenes cerebrales PET
La disfunción del metabolismo energético lleva a niveles bajos de transmición de fluorodeoxiglucosa en el cerebro; cambios en el flujo sanguíneo producidos por el óxido nítrico, el peroxinitrito e isoprostanes.

Disfunción inmunológica (células NK)
Producida por el daño de oxidación y en específico, por niveles altos de superóxido

Depresión
Niveles altos de óxido nítrico en el cerebro

Trastornos del sueño
Se producen por los niveles elevados de cytokinas inflamatorias, por el aumento del óxido nítrico y actividad de NF-kB

Intolerancia ortostática
Dos mecanismos posibles que incluyen el óxido nítrico: los efectos del óxido nítrico en la actividad del sistema nervioso autónomo y también la vasodilatación local mediada por el óxido nítrico.

Síndrome de colon irritable
Efectos del óxido nítrico y receptores vanilloides en la función del tracto gastrointestinal

Alergias alimentarias
La hiperpermeabilidad mediada por el peroxinitrito lleva al aumento de la abosorción de antígenos de la comida y de la respuesta inmune a éstos.

La evidencia para cada uno de estos mecanismos se presenta en mi libro (21).

De este listado, puede observarse que muchos de los signos y síntomas se generan por mecanismos conocidos de los elementos del ciclo NO-ONOO, aportando mecanismos plausibles para la generación de cada síntoma. Por tanto, tales síntomas y signos no deberían considerarse más como inexplicables. Voy a considerar cómo se miran como síntomas únicos de síndromes como SQM, SFC y FM en las páginas web dedicadas en lo individual a cada una de tales síndromes.

Tratamiento
El quinto principio del ciclo NO-ONOO es que el tratamiento debe enfocarse en regular el descenso del ciclo bioquímico NO-ONOO. En otras palabras, disminuir la causa del padecimiento. Debo aclarar que cuento con un doctorado (Ph.D), no un título médico (MD) y nada de lo que aquí estipulo debe tomarse como consejo médico.

Hay varios desafíos terapéuticos encaminados a disminuir el ciclo bioquímico NO-ONOO:
*El primero de estos es que necesitamos dejar de hacer cosas que aumentan esta bioquímica y hay varios estímulos del estrés que hacen elevar esta bioquímica y por lo tanto, es de obvia preocupación.

*El segundo es que la complejidad del ciclo NO-ONOO hace difícil disminuirlo haciendo que tengamos que usar múltiples agentes para ser efectivos en regular el descenso. No tenemos una "bala" mágica para tratar estos padecimientos y por tanto tenemos que apoyarnos en combinaciones complejas de agentes que producirán una mejora en la regulación descendente de los mecanismos del ciclo.

*El tercero es que el peroxinitrito, el elemento más central del ciclo NO-ONOO, es muy difícil de barrer en vivo y por lo tanto, no se espera efectividad en los intentos en los que sólo se elimina el peroxinitrito.

Vamos a considerar el primero de los retos. Los estímulos de estrés como la exposición química en la SQM, ejercicio excesivo del SFC y el estrés psicológico, especialemnte en el SEPT, deben ser eliminados para tener alguna expectativa de efectividad en el tratamiento. Se espera que cada uno de estos estímulos de estrés aumenten la actividad del ciclo NO-ONOO en cada una de las enfermedades particulares. Deben evitarse los alimentos que han provocado reacciones alérgicas, ya que las reacciones de los anticuerpos al antígeno aumenta la síntesis de óxido nítrico en los tejidos celulares. Las excitocinas pueden estimular la actividad receptora del NMDA y regular el aumento del ciclo bioquímico NO-ONOO; por lo tanto deben evitarse. Las excitoxinas incluyen el glutamato monosódico, el aspartame y posiblemente otros saborizantes como las proteinas vegetales hidrolizadas.

En el capítulo 15 de mi libro considero 30 agentes o clases de agentes que actualmente están disponibles que pueden regular el descenso del ciclo bioquímico NO-ONOO y se pueden pronosticar como agentes potencialmente útiles en el tratamiento. Voy a añadir un agente más que me sugirió el Dr. Jacob Teitelbaum.Cada uno de estos se enlistan a continuación:

Tocoferoles/tocotrienoles
Antioxidantes que rompen cadenas. El tocoferol-gamma puede tener un efecto especial en la eliminación de peroxinitrito y se reporta un papel importante en los tocotrienoles para protegerse de la excitoxicidad.

Ascorbato
Antioxidantes que rompe cadenas; también puede eliminar el peroxinitrito; ayuda a regenerar otros antioxidantes (Probado clínicamente:PC)

Coenzima Q10
Estimula la función mitocondrial, elimina el peroxinitrito y disminuye la actividad del NMDA (PC).

Selenio
Tiene propiedades antioxidantes, los compuestos de selenio son eliminadores del peroxinitrito.

Carotenoides
Elimina el peroxinitrito en las membranas celulares

Flavonoides
Grupo complejo de antoxidantes fenólicos con funciones múltiples y variables; antioxidantes que rompen cadenas, bajan la actividad NF-kB, eliminan el peroxinitrito, el superóxido, el óxido nítrico y permiten la regeneración de otros antioxidantes (PC).

TMG, colina, SAMe y otros
Compuestos con grupos metil unidos a nitrógenos o sulfatos cargados positivamente actúan en el alivio del estrés (PC).

Carnitina-acetil carnitina
Mejora el transporte de ácidos grasos a la mitocondria para el metabolismo energético y la regeneración de membranas internas de la mitocondria; otros? (PC).

Fosfolípidos
Puede permitir la regeneración de la membranas internas de la mitocondria; la colina fosfotidil puede actuar para reducir el estrés.

Hidroxocobalamina (B12)
Poderoso removedor de óxido nítrico; de efecto limitado si se ingiere oralmente; otras formas de B12 pueden obrar como precursores pero con menos eficiencia probable (PC).

Vitamina B6 / fosfato pirodoxal
Disminuye la excitoxicidad al mejorar el equilibrio entre el glutamato y GABA (Observaciones clínicas y anécdotas de pacientes: OC-A)

Riboflavina y fosfato-5
Pueden disminuir la actividad de la reductasa glutathione y entonces aumentar la reducción de glutathione oxidada.

Glutathione reducida y precursores
No es efectiva si se toma oralmente; sus precursores deben tomarse sólo en dosis limitadas. Es el antioxidante más importante sintetizado en el cuerpo, con muchas funciones.

Ácido a-lipoico
Ayuda a restaurar la glutatione reducida, la actividad antioxidante, la regeneración de antioxidantes, disminuye la actividad de NF-kB; la calidad de los suplementos parece ser un poco variable.

Mg2+
El magnesio reduce la actividad NMDA, mejora el metabolismo energético y compone algunas deficiencias (PC).

Zn2+, Mn 2+, Cu 2+
Precursores de dismutasas del superóxido, con actividad antioxidante, compone algunas deficiencias; las dosis deben ser modestas.

Riluzole
Disminuye el glutamato y la excitoxicidad

Taurina
Disminuye la excitoxicidad, la actividad NF-kB y la inducción de iNOS

Antagonistas del NMDA: gabapentina
Disminuye la actividad NMDA y la respuesta a exposición química en la sensibilidad química múltiple (PC)

Inosina
Aumenta los depósitos de ácido úrico que eliminan los productos derivados del peroxinitrito; también podría actuar como un recuperador de rapidez de los depósitos de ATP; el descenso de esta sustancia podría incluir un aumento de la actividad de las células del mástil (mastrocitos).

Omega de cadena larga
Disminuye la inducción de iNOS, baja la actividad de NF-kB, restaura deficiencias (PC).

Ácidos grasos 3
Agentes que diminuyen la actividad NF-kB

Curcumin
Similar a los flavonoides en sus acciones

Suplementos de algas
Ricos en antioxidantes

Tratamiento de oxígeno hiperbárico
Podría actuar vía el peróxido de hidrógeno para inducir la síntesis de la tetrahidrobiopterina y entonces diminuir el encadenamiento de las NOS.

Minociclina-tetraciclinas
Diminuye la inducción de iNOS y la actividad de NMDA

Creatina
Diminuye la excitoxicidad

Panax, ginseng?, guaifenesina?
Se espera que disminuyan la actividad de los vanilloides (OC-A)

Carnosina
Se ha reportado como depurador del peroxinitrito, es un antioxidante poco común.

TRH
Disminuye la actividad NMDA

D-ribosa
Aumenta la recuperación de los depósitos de ATP después de la disfunción en el metabolismo energético; puede auentnar la reducción de la glutathione oxidada.

Como se puede observar, hay muchos agentes diferentes que son candidatos promisorios para un tratmiento. La mayoría de ellos son sumplementos alimenticios. Hay alguna evidencia de la eficacia de agentes indiviudales basados en pruebas clínicas (PC), o de observaciones clínicas o evidencia anecdotaria (OC-A) pero en la mayoría de los casos, donde los agentes indiviudales parecen ser efectivos tienen poca inutilidad (¿?). El tratamiento a través de una combinación de agentes debe ser mucho más efectiva que los agentes individuales. Esta combinación ha mostrado ser efectiva desde la aproximación de cinco médicos diferentes para desarrollar sus protocolos de tratamiento. Tales combinaciones parecen ser los tratamientos más promisorios en la cura de estas enfermedades.

Componentes del ciclo NO-ONOO

Componentes del ciclo vicioso del NO/ONOO

Receptor vanilloide
Es un ion excitador. Canal expresado por hociceptores que contribuyen a la detección e integración de la produccion de dolor ocurrido por estímulos químicos y termales.
El vanilloide más común es el VR1 subtipo 1 "capsaicina" presente en el chile y pimiento.

Óxido nítrico (NO)*
"Uno de las principales especies reactivas al Nitrógeno (ERNs). Las ERNs pueden dañar y matar células por distintos mecanismos: inactivación de los distintos complejos de la cadena respiratoria, daño a proteínas y a lípidos, inhibición de síntesis proteica o de ADN, depleción de GSH o de ATP.
Es una molécula de señal ubicua, que funciona en la regulación de distintos procesos en los sistemas nervioso, cardiovascular e inmune. Está asociado a procesos inflamatorios neurotóxicos y de isquemia/reperfusión. SE ha propuesto que el NO actuaría induciendo la producción mitocondrial de peroxinitrito. ESte produciría a su vez l ainhibición del complejo I de la cadena respiratoria (NADH ubiquinona reductasa), lo cual tiene un efecto crítico sobre el suplemento de energía en varios tejidos y sobre la producción de EROs".


Peroxinitrito (ONOO-)*
"Es considerado como uno de los más potentes oxidantes biológicos. Se encuentra en equilibrio con una forma activada de estructura desconocida, que reacciona con metionina para dar metilsulfóxido o, en presencia de CO2, un derivado con actividad nitrante de compuestos aromáticos. La principal fuente de ERNs, en células de mamíferos, es la oxidación enzimática de L-arginina por la NO sintasa".

Peróxido
(O2-)

NOS
Enzima óxido nítrico sintetasa. Molécula mensajera. Radical libre en forma gaseosa.

iNOSSintasa inducido de óxido nítrico

nNOS
óxido nítrico sintetasa neuronal


NMDA
N-metil-D-ácido aspartato
"Los receptores tipo NMDA además de ser muy abundantes en el sistema nervioso, están impolicados en numerosas funciones, alguans de ellas tan importanes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados en mecanismos de mujerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia[...].

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es ésta quizá su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Otra característica especial del receptor NMDA es que para que el canal se abra se necesita, además del glutamato, la presencia de un coagonista (el aminoácido glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal, mientras que el zinc y un exceso de protones lo modulan negativamente. Sin embargo, lo más llamativo de este receptor es que comparte características funcionales de canales regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de su uso. Esta propuedad está relacionada con el bloqueo efectivo dle canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana está próximo al valor de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se despolariza, por estimulación repetitiva previa, por ejemplo [...].
Una gran parte de las acciones mediadas por los receptores NMDA se basa en la regulación del flujo de Ca2+ hacia el interior de la célula. La activación de los receptores NMDA permitiría un rápido influjo de Ca2+, con la consiguiente elevación intracelular de Ca+, lo cual dispararía una cascada de sistemas de segundos mensajeros que podrian producir acciones muy diversas". Leer texto completo aquí.

Estrés oxidativo*
"El estrés oxidativo es un estado de la célula en la cual se encuentra alterada la homeóstasis óxido-reducción intracelular, es decir el balance entre prooxidantes y antioxidantes. ESte desbalance se produce a causa de una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes, conduciendo al daño celular.

En analogía al término "estrés oxidativo", Hausladen y Stambler han denominado =estrés nitrosativo= a la excesiva o desregulada formación del radical óxido nítrico (NO) y especies reactivas al Nitrógeno (ERNs) derivadas del mismo".


*Fuente: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/Actualizaciones/estres%20oxidativo.htm

Dr. Fernando Padron y Dr. Basilio Ania

Dr. Fernando Padrón
Jefe de Equipo de Cirugía General del Servicio Nacional de Salud.
Especializado en Cirugía General y Digestiva en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo de Barcelona.
Ex-Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona.
Contacto:
Avda. Juan XXIII, bajo
35004, Las Palmas de Gran Canaria, España
Fax +34928290433
E-Mail : fpadron@lander.es



Basilio Anía
Especialista en Medicina Interna.
Consultor en Medicina Interna del Hospital Ntra. Sra. del Pino de Las Palmas.
Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública.
Jefe de Sección de Epidemiología de la Sanidad Nacional.
Research FeIIow en Epidemiología Clínica del Departamento de Investigación de la Clínica Mayo de
Rochester. Minnesota USA.



Autores del libro sobre Cecopexia, que reproduciremos completo en este blog.
A través de este libro informativo, van a demostrar que la cecopexia:

• cura el estreñimiento crónico idiopático,
• tiene una mortalidad nula y una morbilidad despreciable,
• ofrece una rentabilidad social y humana altísima,
• tiene un bajo coste económico,
• puede ser realizada por cualquier cirujano general.

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Advertencia legal:

Los autores citados tienen, en su plenitud, los derechos de propiedad intelectual sobre la presente obra, por lo que se prohíbe expresamente, sin el consentimiento previo de los mismos, cualquier modificación - parcial o total - del contenido de la misma, sólo permitiéndose su reproducción - y siempre sin fines lucrativos - con intención meramente divulgativa o científica, a través de internet, teniéndose que citar la autoría aquí expresada así como la forma de contactar con sus autores expresada en este manual.

Evidencias del ciclo NO-ONOO

(Traducción del texto de este sitio) Tercera parte

Aumento de los elementos del ciclo NO/ONOO en la fase crónica de los síndromes

La fase crónica de estos padecimientos multisistémicos, la única fase que puede ser estudiada en humanos, se estudia típicamente tras décadas después del inicio del síndrome. No obstante, los elementos del ciclo NO-ONOO se han estudiado, se han reportado en altos niveles.

Claramente, uno necesita explicar cómo éstos pueden presentarse elevados años después del inicio de la enfermedad, y el mecanismo del ciclo NO-ONOO aporta tal explicación. Entre los elementos del ciclo que se han estudiado se encuentra el estrés oxidativo, la síntesis de óxido nítrico, los altos niveles de cytokina inflamatoria, la disminución del metabolismo de energía mitocondrial, de la actividad vanilloide y el NMDA.

El peroxinitrito por sí mismo no ha sido estudiado pero su incremento puede ser inferido por la elevación de la síntesis del óxido nítrico y por estrés oxidativo. Algunos de estos elementos sólo han sido estudiados en algunos síndromes multisistémicos. Por ejemplo, la actividad vallinoide sólo ha se ha estudiado, según sé, en fibromialgia y sensibilidad química múltiple, siendo aparentemente elevada en ambas. Las cytokinas inflamatorias sólo se han estudiado en el SFC, FM y el síndrome post traumático pero no en SQM; no obstante, se reporta que la exposición química puede aumentar los niveles de cytokinas.

En general, donde se disponen de datos, los elementos del ciclo NO-ONOO aparecen ser elevados en la fase crónica de los síndromes multisistémicos (15, 21-28).

Tres tipos genéricos de evidencia sobre la existencia del ciclo NO-ONOO

Hay tres tipos genéricos de evidencia -que es evidencia no vinculada con alguno de los síndromes específicos- que sostienen la existencia del ciclo NO-ONOO (revisado en mi libro). La primera</span> es una serie de estudios que muestran tratamiento con dos medicamentos que se conocen porque al aumentar los niveles de óxido nítrico, se puede producir un aumento en la síntesis de óxido nítrico. Estas dos sustancias, la nitroglicerina y el nitroprusside son ambas conocidas por su efecto de rompimiento químico y uno de las sustancias que baja es el óxido nítrico. Son sustancias que según se reporta, conducen al aumento de síntesis de óxido nítrico en el cuerpo debido a la acción de los tres tipos de óxido nítrico sintasas. Esto aporta evidencia sobre un ciclo vicioso que deriva en aumento de síntesis de óxido nítrico a partir de las tres sintasas, pero no aporta evidencia para alguno de los demás elementos del ciclo NO/ONOO.

Un segundo tipo genérico de evidencia viene por los estudios de la hyperalgesia, el proceso que produce una excesiva percepción de dolor. Se ha mostrado que todos los elementos del ciclo NO-ONOO se involucran en la generación del dolor excesivo (hiperalgesia). Una de las consecuencias de estos mecanismos es que aporta una explicación simple al dolor excesivo en estos padecimientos multisistémicos. La elevación del ciclo NO-ONOO produce dolor crónico a través de los mismos mecanismos previamente documentados en la hiperalgesia.

Un tercer tipo genérico de evidencia para el ciclo revisado en mi libro se encuentra en que el estímulo del NMDA conlleva al aumento de actividad para todos los elementos esenciales del ciclo NO-ONOO. Se conoce que el estímulo del NMDA permite el fluido de iones de calcio (Ca2+) al citoplasma celular, dejando en su lugar la estimulacion de dos óxido nítrico sintasas que son dependientes del calcio: nNOS Y eNOS. Estos dos elementos del ciclo son elevados al inicio (calcio intracelular y óxido nítrico) pero esto lleva también al incremento de otros elementos del ciclo. Todos los componentes principales del ciclo NO-ONOO se reportan altos una vez que ocurre el estímulo del NMDA. Esto aporta evidencia que el ciclo NO-ONOO o algo muy similar a éste puede actuar en las células vivas en respuesta al estímulo del NMDA.

Principios de propuesta NO-ONOO

(Traducción del texto de este sitio) Segunda parte

Ahora vamos a llamar este ciclo el ciclo NO-ONOO, basado en las estructuras del óxido nítrico (NO) y el peroxinitrito (ONOO-), que se pronuncia "no, oh no!".

Una de las facetas del ciclo NO-ONOO que no se obvia en el diagrama anterior es que la disfunción mitocondrial (metabolismo energético) es una parte integral del ciclo. Es bien conocido que el peroxinitrito ataca un número de componentes de la mitocondria, inhibiendo su habilidad para generar energía en forma de ATP (21, 23, 25). Muchos de estos componentes son ciertas proteínas conocidas como proteínas ferro-azufrosas y tienen roles claves en la generación de energía en la mitocondria que se desactivan con el peroxinitrito. El óxido nítrico y el superóxido también pueden inhibir energía metabólica en la mitocondria (21, 25). El metabolismo energético disminuído tienen roles importantes en el ciclo NO-ONOO, implicando el aumento de la actividad NMDA y el aumento de niveles de calcio intracelular (Ca2+). El metabolismo energético disminuído también puede llevar a la diminución de la habilidad de las células involucradas para recuperarse del impacto de otros elementos del ciclo.

Hay 22 mecanismos diferentes representados en las flechas del ciclo NO/ONOO, de los cuales 19 son bien aceptados por la bioquímica (21). Los otros tres tienen una menor documentación, pero han sido reportados en estudios aparentemente confiables. En general, hay evidencia extensa que fundamenta los mecanismos individuales del ciclo NO/ONOO y lo que se requiere cuestionar es la relevancia fisiológica de estos padecimientos multisistémicos.

Cinco principios
Hay cinco principios que sostienen el ciclo NO/ONOO como modelo explicativo de tales padecimientos (21), los primeros dos ya discutidos previamente:

1. Los estímulos de estrés de corto plazo inician los casos de síndromes multisistémicas al aumentar la síntesis del óxido nítrico y los consecuentes niveles de óxido nítrico y su producto oxidante el peroxinitrito.

2. La iniciación se convierte en una enfermedad crónica a través de la acción de mecanismos de ciclos viciosos, en los que se eleva de manera crónica el óxido nítrico, el peroxinitrito y otros elementos del ciclo que se producen y mantienen.

3. Síntomas y signos de estos padecimientos se generan por los niveles elevados de óxido nítrico y/o otras consecuencias importantes del mecanism propuesto. Por ejemplo, niveles altos de peroxinitirato, cytokinas inflamatorias, estrés oxidativo y actividad receptora vanilloide o NMDA.

4. Debido a que los compuestos implicados (óxido nítrico, superóxido y peroxinitrito) tienen difusión de distancia limitada en los tejidos biológicos y por cuanto los mecanismos involucrados en el ciclo actúan en el nivel individual, los mecanismos fundamentales son locales.

5. El tratamiento debe enfocarse en regular la disminución de la bioquímica del ciclo NO-ONOO. Discutiré ejemplos del principio tres después en este sitio web, así como en las páginas específicas dedicadas a tres de los enfermedades crónicas: sensibilidad química múltiple, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.

El cuarto principio es muy importante. Debido a que los compuestos que toman parte en el ciclo (óxido nítirico, peroxinitrito y superóxido) teinen una vida relativamente corta en los tejidos biológicos y debido que los mecanismos del ciclo obran en el nivel celular, los mecanismos básicos del ciclo son locales. En consecuencia, el ciclo afecta de manera severa algunos tejidos y otros no. Así, debido a que los tejidos afectados por el ciclo pueden variar de un paciente a otro, se explica con facilidad porqué los síntomas y signos de la infermedad varían tanto de paciente a paciente. Tal variabilidad de síntomas y signos ha sido una de las grandes encrucijadas de estas enfermedades multisistémicas y se resuelve fácilmente por el mecanismo del ciclo NO/ONOO. No digo que no haya cambios sistémicos en estas enfermedaes sino que los principales cambios son locales.

El quinto principio es el más importante para quienes padecen estas enfermedades y para los médicos o personal de salud dedicado a promover cuidados de salud y que busquen tratarlo con efectividad. Necesitamos disminuir la bioquímica del ciclo NO/ONOO para un tratamiento efectivo; tratar los síntomas no será nunca un tratamiento efectivo porque no responde a la causa básica de la enfermedad. Más adelante presento que tenemos cinco protocolos de tratamiento, en los que cada uno se usan agentes múltiples que regulan la disminución del ciclo bioquímico del NO/ONOO.

Diagrama del ciclo NO-ONOO

Diagrama del ciclo vicioso NO/ONOO. Cada flecha representa uno o más mecanismos por los que cada variable en el pié de la flecha puede estimular el nivel de la variable de la cabeza de la flecha. Puede verse que estas flechas forman una serie de rizos que potencian la continuidad en el estímulo de unos a otros componentes. Un ejemplo de esto podría ser que el óxido nítrico puede aumentar el peroxinitirito que puede estimular el estrés oxidativo que puede estimular NF-kB que a su vez puede aumentar la producción de iNOS que puede, en consecuencia aumentar el óxido nítrico. Este rizo por sí mismo constituye un ciclo vicioso y hay varios otros diagramados en la figura que pueden hacer colectivamente un ciclo vicioso mucho mayor. El desafío, de acuerdo con esta perspectiva, en estos síndromes es el de disminuir todo el patrón completo de incrementos para hacerlo volver al rango de normalidad. Notará que el ciclo no sólo incluye el compuesto de óxido nítrico, superóxido y peroxinitrito sino también una serie de otros elementos que incluyen el factor de transcripción NF-kB, estrés oxidativo, cinco cytokinas inflamatorias (en el cuadro superior derecho), las tres diferentes formas de óxido nítrico sintasa (iNOS, nNOS y eNOS), y dos receptores neurológicos importantes: el receptor vanilloide y el receptor NMDA.